Investigadora del CESA, del ICBM y del Depto. de Neurociencias U. de Chile se adjudica proyecto Fondecyt Regular 2026

En el mes de enero la Agencia Nacional de Investigación y Desarrollo – ANID, dio a conocer los resultados del exigente y competitivo Concurso Fondecyt Regular 2026, uno de los instrumentos más competitivos del país, orientado a impulsar proyectos de investigación científica de excelencia con alto impacto nacional e internacional.

En este contexto, la Dra. Paola Morales Retamales, académica del Núcleo Transdisciplinario de Farmacología e Inmunología del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM), del Departamento de Neurociencias, e investigadora del Centro Especializado para la prevención del consumo de Sustancias y el tratamiento de las Adicciones (CESA), se adjudicó un proyecto Fondecyt Regular titulado “Targeting Tricarboxylic Acid Cycle Disruption and Mitochondrial Redox Imbalance induced by Perinatal Asphyxia: Dimethyl Fumarate as a novel Neuroprotective Strategy”

El proyecto evaluará el uso del dimetil fumarato (DMF), un fármaco aprobado para el tratamiento de la esclerosis múltiple y la psoriasis, como una estrategia terapéutica innovadora para prevenir y revertir el daño cerebral inducido por la asfixia perinatal, una condición que ocurre cuando el recién nacido no recibe suficiente oxígeno durante el parto.

En Chile, la asfixia perinatal (PA) afecta aproximadamente a 2,5 de cada 1.000 nacidos vivos y constituye una de las principales causas de mortalidad infantil y de secuelas neurológicas persistentes, incluyendo alteraciones motoras, cognitivas y conductuales. Desde el punto de vista fisiopatológico, este evento desencadena una crisis bioenergética cerebral, caracterizada por una alteración severa del metabolismo mitocondrial, con compromiso de la fosforilación oxidativa y del ciclo del ácido tricarboxílico (ciclo de Krebs). Como consecuencia, se produce una disminución crítica en la producción de ATP, acumulación de intermediarios metabólicos como succinato y fumarato, aumento del estrés oxidativo mitocondrial y activación de mecanismos de transporte reverso de electrones aumentando el estrés oxidativo, neuroinflamación y muerte neuronal, especialmente en regiones cerebrales altamente demandantes de energía como en la sustancia blanca, hipocampo y ganglios basales.

Actualmente, la hipotermia terapéutica constituye el principal tratamiento disponible para la PA, sin embargo, su eficacia es limitada y no logra prevenir completamente las secuelas neurológicas a largo plazo.

Frente a este escenario, el proyecto liderado por la Dra. Morales se centra en abordar uno de los mecanismos más tempranos y críticos del daño cerebral inducido por la PA: la disrupción del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA/Krebs) y el desbalance redox mitocondrial, responsables de la falla en la fosforilación oxidativa y de la posterior cascada de estrés oxidativo, neuroinflamación y muerte neuronal.

Desde esta perspectiva, la investigación busca determinar en modelos de PA in vivo e in vitro si el DMF puede actuar como una terapia metabólica dirigida, capaz de restaurar la función mitocondrial, normalizar el metabolismo energético cerebral y recuperar la eficiencia de la fosforilación oxidativa y del ciclo TCA. A través de la modulación del balance redox mitocondrial y de vías de señalización clave como Nrf2 (respuesta antioxidante) y NF-κB (respuesta inflamatoria), se espera reducir el estrés oxidativo, la neuroinflamación, prevenir la muerte neuronal y mejorar el neurodesarrollo y el desempeño cognitivo a largo plazo.

El equipo de coinvestigadores del proyecto está integrado por los Drs. Mario Herrera-Marschitz, Félix Urra (ICBM), José Luis Valdés (Depto. Neurociencias) de la Universidad de Chile, Fernando Ezquer de la Universidad del Desarrollo y Andrea Tapia de la Universidad de Valparaíso, conformando un grupo interdisciplinario con amplia experiencia en neurociencias, farmacología, metabolismo y biología mitocondrial.

Los resultados de esta investigación podrían contribuir al desarrollo de nuevas terapias metabólicas dirigidas específicamente a la mitocondria, con alto potencial de translación clínica, orientadas a disminuir las secuelas asociadas a la asfixia al nacer y a mejorar la calidad de vida de niños y niñas afectados, tanto en Chile como a nivel internacional.